ยาเปปไทด์

ยาเปปไทด์เป็นสารประกอบประเภทหนึ่งที่ประกอบด้วยกรดอะมิโนที่เชื่อมโยงกันด้วยพันธะเปปไทด์ โดยทั่วไปจะประกอบด้วยกรดอะมิโน 2 ถึง 50 ตัว ซึ่งพัฒนาขึ้นเพื่อใช้เป็นยารักษาโรค อยู่ระหว่างยาเคมีโมเลกุลเล็กแบบดั้งเดิม (น้ำหนักโมเลกุล)<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10,000 ดา) และเป็นยาประเภทสำคัญ
 

คุณสมบัติหลักและข้อดี:
1. มีความจำเพาะและความแรงสูง: ยาเปปไทด์สามารถเลือกจับกับเป้าหมาย (เช่น ตัวรับและเอนไซม์) เช่นลิแกนด์ธรรมชาติ (เช่น ฮอร์โมนและไซโตไคน์) ดังนั้นจึงมักมีผลการรักษาที่รุนแรงและมีผลข้างเคียงค่อนข้างน้อย
2. ความปลอดภัยที่ดี: ในที่สุดเปปไทด์จะถูกเผาผลาญเป็นกรดอะมิโนในร่างกาย โดยปกติแล้วจะไม่มีความเป็นพิษสะสม และสารเมตาบอไลต์จะไม่เป็นอันตราย
3. การออกแบบที่หลากหลาย: ด้วยการจัดเรียงและรวมลำดับกรดอะมิโน ทำให้สามารถออกแบบเปปไทด์ที่มีโครงสร้างและหน้าที่เฉพาะเจาะจงเพื่อกำหนดเป้าหมายเป้าหมาย "ที่ไม่ใช่ยา" ซึ่งยากสำหรับโมเลกุลขนาดเล็กแบบดั้งเดิมที่จะดำเนินการ
 

ความท้าทายหลัก:
1. ความยากในการบริหารช่องปาก: ย่อยสลายได้ง่ายด้วยเอนไซม์ในทางเดินอาหาร และดูดซึมผ่านผนังลำไส้ได้ยาก
2. ความคงตัวของพลาสมาไม่ดี: ไฮโดรไลซ์ได้ง่ายด้วยโปรตีเอสในเลือด ส่งผลให้มีครึ่งชีวิต-สั้น
3. ความสามารถในการซึมผ่านของเมมเบรนต่ำ: โดยปกติแล้วจะเจาะเข้าไปในเยื่อหุ้มเซลล์ได้ยาก ดังนั้นจึงทำหน้าที่หลักกับเป้าหมายบนพื้นผิวเซลล์ (เช่น GPCR, ช่องไอออน)
เพื่อเอาชนะความท้าทายเหล่านี้ การพัฒนายามักจะใช้กลยุทธ์ต่างๆ เช่น การดัดแปลงทางเคมี (เช่น PEGylation, การดัดแปลงสายโซ่กรดไขมัน, ไซคลิกไลเซชัน, การแนะนำกรดอะมิโน D-), ระบบการนำส่งยาแบบใหม่ (เช่น การฉีด, เครื่องสูด, แผ่นแปะผ่านผิวหนัง) และการพัฒนายาควบคู่กับเปปไทด์
 

หมวดหมู่หลักและตัวอย่างยาเปปไทด์
ยาเปปไทด์ชนิดเฮฟวี่เวทหรือตัวแทนบางชนิดจำแนกตามสาขาการรักษา:
1. สาขาโรคเมตาบอลิซึม
หนึ่งในสาขายาเปปไทด์ที่ประสบความสำเร็จมากที่สุด
·กลูคากอนเหมือนตัวเอกของตัวรับเปปไทด์-1:
·ลิรากลูไทด์เซมากลูไทด์, dulaglutide: สารเหล่านี้เป็นสารอะนาล็อก GLP-1 ที่กระตุ้นตัวรับ GLP-1 เพื่อส่งเสริมการหลั่งอินซูลิน ยับยั้งการหลั่งกลูคากอน ชะลอการขับถ่ายในกระเพาะอาหาร และลดความอยากอาหารในลักษณะที่ขึ้นกับความเข้มข้นของกลูโคส ใช้รักษาโรคเบาหวานประเภท 2 และโรคอ้วน Simeglutide (ชื่อทางการค้า Wegovy/Ozempic) ปัจจุบันเป็นหนึ่งในยาที่ได้รับการยกย่องมากที่สุด

เซมากลูไทด์เป็นตัวเร่ง GLP-1R ที่ออกฤทธิ์ยาวนาน คัดเลือก และแข่งขันได้ ซึ่งสามารถทะลุผ่านอุปสรรคในเลือดและสมองได้ Semaglutide กระตุ้น GLP-1R เพื่อส่งเสริมการหลั่งอินซูลิน ยับยั้งการหลั่งในกระเพาะอาหารและความอยากอาหาร ขณะเดียวกันก็เพิ่มประสิทธิภาพการกินอัตโนมัติ ยับยั้งความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน และการตายของเซลล์ เซมากลูไทด์ยังควบคุมการทำงานของไมโตคอนเดรียและการเผาผลาญไขมัน (เช่น ลดการผลิตไขมันเดอโนโวในตับ) เซมากลูไทด์มีกิจกรรมต่างๆ เช่น การลดน้ำตาลในเลือด การลดน้ำหนัก การป้องกันระบบประสาท (เช่น การปรับปรุงการทำงานของมอเตอร์ในแบบจำลองโรคพาร์กินสัน ลดการรวมตัวของอัลฟาซินนิวคลิน) และการปรับปรุงภาวะไขมันพอกตับ เซมากลูไทด์สามารถใช้ในการวิจัยโรคเกี่ยวกับระบบประสาทและโรคตับได้ เช่น

โรคเบาหวานประเภท 2 โรคอ้วน โรคพาร์กินสัน โรคไขมันพอกตับที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญ (MASLD) และมะเร็ง

การวิจัยในหลอดทดลอง
1. การทดลองการบาดเจ็บแบบ Anti A 25-35: Semaglutide (1-100 nM; 24 ชั่วโมง) เพิ่มอัตราการรอดชีวิตของเซลล์ SH-SY5Y อย่างมีนัยสำคัญ เพิ่มการแสดงออกของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการกินอัตโนมัติ เช่น LC3II, Atg7, Beclin-1 และ P62, ยับยั้ง Bax และ Bcl-2 ที่มีการควบคุมเพิ่มขึ้น, เพิ่มการกินอัตโนมัติ, ยับยั้งการตายของเซลล์ และปกป้องเซลล์ประสาท
2. การทดลองเซลล์มะเร็งเซลล์สความัสในช่องปาก (OSCC): ปริมาณยาเซมากลูไทด์ (5-40 μ M; 48 ชั่วโมง) ขึ้นอยู่กับการยับยั้งการแพร่กระจาย การย้ายถิ่น และการบุกรุกของเซลล์ Cal27 และ HSC4 ควบคุม E- cadherin และลดการควบคุม Vimentin กระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณ P38 MAPK (เพิ่มการแสดงออกของ p-P38) และ ทำให้เกิดการตายของเซลล์
 

การวิจัยในวิฟ
เมื่อทำการทดลองกับสัตว์ สามารถเลือกฉีดเข้าใต้ผิวหนังหรือฉีดเข้าช่องท้องได้
แบบจำลองเนื้องอกที่ปลูกถ่ายของมะเร็งเซลล์สความัสในช่องปาก (OSCC)
เซมากลูไทด์ (3 μ โมล/กก.; การฉีดเข้าใต้ผิวหนัง; 3 ครั้งต่อสัปดาห์; 3 สัปดาห์) ยับยั้งการเจริญเติบโตของปริมาตรเนื้องอกอย่างมีนัยสำคัญในแบบจำลองซีโนกราฟต์ของซีโนกราฟต์ของมะเร็งเซลล์สความัสในช่องปาก (OSCC) ของหนูเปลือย, เครื่องหมายการเพิ่มจำนวนที่ลดลง Ki67 และ PCNA, โปรอะพอพโทติกโปรตีน Bax และโปรตีนต่อต้านอะพอพโทติกที่ลดลง Bcl xL และเหนี่ยวนำให้เกิดการตายของเซลล์เนื้องอกโดยการเปิดใช้งาน P38 MAPK ทางเดิน
แบบจำลองโรคพาร์กินสันที่เกิดจาก MPTP เรื้อรัง
เซมากลูไทด์ (25 นาโนโมล/กก.; การฉีดเข้าช่องท้อง; ทุกๆ 2 วัน; 30 วัน) ปรับปรุงแบบจำลองโรคพาร์กินสันที่เกิดจาก MPTP เรื้อรังและความผิดปกติของมอเตอร์ในหนู เพิ่มจำนวนเซลล์ประสาทเชิงบวกของไทโรซีน (TH) ในซับสแตนเทียไนกรา ลดการรวมตัวของอัลฟาซินคลินและการกระตุ้นเซลล์เกลีย และลดระดับของเครื่องหมายความเครียดออกซิเดชัน 4-HNE
แบบจำลองโรคไขมันพอกตับที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของระบบเมตาบอลิซึม (MASLD)
เซมากลูไทด์ (25 ไมโครกรัม/กก./สัปดาห์+100 ไมโครกรัม/กก./สัปดาห์ การฉีดเข้าใต้ผิวหนัง สัปดาห์ละครั้ง ในรูปแบบความผิดปกติของการเผาผลาญที่เกี่ยวข้องกับโรคไขมันพอกตับ (MASLD) ของหนูที่ 11 สัปดาห์ น้ำหนัก น้ำตาลในเลือด และเอนไซม์ตับในซีรั่ม (ALT, AST, AP) ลดลง การสะสมของไตรกลีเซอไรด์ในตับลดลง ภาวะไขมันพอกตับและภาวะบอลลูนในเซลล์ตับดีขึ้น และเกิดขึ้นใหม่ เครื่องหมาย adipogenic Acaca และ Scd1 ถูกลดระดับลง
·อินซูลินและสิ่งที่คล้ายคลึงกัน:
·อินซูลินแอสปาร์ต อินซูลินเดเทค และอินซูลินเทกู: ปรับเปลี่ยนอินซูลินธรรมชาติผ่านพันธุวิศวกรรม เปลี่ยนเวลาเริ่มมีอาการและระยะเวลาการออกฤทธิ์ และให้การควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดที่ยืดหยุ่นและมีเสถียรภาพมากขึ้นสำหรับผู้ป่วยโรคเบาหวาน

2. ในด้านการรักษาเนื้องอก
·การบำบัดด้วยเรดิโอนิวไคลด์ของตัวรับเปปไทด์:
·Lutetium-177 DOTATATE: ใช้สำหรับการรักษาเนื้องอกของระบบประสาทต่อมไร้ท่อในทางเดินอาหารและตับอ่อนซึ่งเป็นผลบวกต่อตัวรับ somatostatin เปปไทด์ (DOTATATE) ทำหน้าที่เป็น "ระบบนำทาง" ที่มุ่งเป้าไปที่เซลล์เนื้องอก โดยมีไอโซโทปกัมมันตภาพรังสี (ลูทีเซียม 177) เป็น "หัวรบ" เพื่อฆ่าเซลล์
·เปปไทด์คอนจูเกตที่เป็นพิษต่อเซลล์:
·เปปไทด์ Miqin: เปปไทด์ผนังเซลล์ที่ห่อหุ้มอยู่ในไลโปโซม ซึ่งใช้สำหรับการรักษามะเร็งกระดูกที่ไม่แพร่กระจาย ซึ่งสามารถกระตุ้นมาโครฟาจเพื่อโจมตีเนื้องอกได้
·เปปไทด์รักษาโรคเป้าหมาย:
·Kaffizomib: สารยับยั้งโปรตีโอโซม (คีโตน tetrapeptidyl ดัดแปลง) ใช้ในการรักษามะเร็งไขกระดูกหลายชนิด
3. สาขาโรคหลอดเลือดหัวใจ
·แอนะล็อกเปปไทด์นาไตรยูเรติกในสมอง: นาซิไลด์: เปปไทด์นาไตรยูเรติกชนิดรีคอมบิแนนท์ของมนุษย์ B- ใช้สำหรับการรักษาภาวะหัวใจล้มเหลวเฉียบพลันที่ได้รับการชดเชยทางหลอดเลือดดำ สามารถขยายหลอดเลือด ส่งเสริมการปัสสาวะ และลดภาระของหัวใจ
·เปปไทด์ต้านการแข็งตัวของเลือด: บิวาลิรูดิน: สารยับยั้งทรอมบินโดยตรง (กรดอะมิโน 20 ชนิด) ใช้สำหรับต้านการแข็งตัวของเลือดในการรักษาด้วยการแทรกแซงหลอดเลือดหัวใจผ่านผิวหนัง
4. สาขาต้านเชื้อแบคทีเรีย
·ยาต้านจุลชีพเปปไทด์หรือยาปฏิชีวนะเปปไทด์:
·แดปโทมัยซิน: ยาปฏิชีวนะเปปไทด์แบบไซคลิกที่ฆ่าเชื้อแบคทีเรียแกรมบวก รวมถึงสตาฟิโลคอคคัส ออเรียสที่ดื้อต่อเมทิซิลิน- โดยไปรบกวนศักยภาพของเมมเบรนของเซลล์แบคทีเรีย
·Polymyxin B/E: ยาปฏิชีวนะเปปไทด์ที่เป็นหนึ่งในยา "แนวสุดท้ายในการป้องกัน" สำหรับการรักษาโรคติดเชื้อที่เกิดจากแบคทีเรียแกรมลบที่ดื้อยาหลายตัว- เช่น Acinetobacter baumannii และ Pseudomonas aeruginosa
5. สาขาต่อมไร้ท่อและการสืบพันธุ์
·โกนาโดโทรปินปล่อยฮอร์โมนแอนะล็อก:
·ลิวโปรเรลินและโกเซเรลิน: ตัวเร่งปฏิกิริยา GnRH การใช้ในระยะยาวสามารถยับยั้งการหลั่งของต่อมใต้สมอง gonadotropin ซึ่งใช้ในการรักษามะเร็งต่อมลูกหมาก มะเร็งเต้านม เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ และวัยแรกรุ่นที่แก่แดดในส่วนกลาง
·สารอะนาล็อกของโซมาโตสแตติน:
·ออคเทรโอไทด์และแลนทรีโอไทด์: ใช้เพื่อควบคุมอาการของอะโครเมกาลี และรักษากลุ่มอาการที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกในทางเดินอาหาร ตับอ่อน ระบบประสาทต่อมไร้ท่อ (เช่น กลุ่มอาการคาร์ซินอยด์)
6. ในด้านโรคโครงกระดูก
·ฮอร์โมนที่คล้ายคลึงกันของพาราไธรอยด์:
·เทริปาราไทด์และอะบาโลไทด์: เป็นชิ้นส่วนของ PTH หรือเปปไทด์ที่เกี่ยวข้องซึ่งสามารถส่งเสริมการสร้างกระดูกและใช้ในการรักษาโรคกระดูกพรุนขั้นรุนแรง
7. รีเอเจนต์เพื่อการวินิจฉัย
·เปปไทด์ที่มีสารกัมมันตภาพรังสี:
·Gallium-68 DOTATATE/DOTATOC: ใช้สำหรับการถ่ายภาพเอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอนและการวินิจฉัยเฉพาะตำแหน่งของเนื้องอกในระบบประสาทต่อมไร้ท่อที่แสดงตัวรับโซมาโตสเตติน

ยาเปปไทด์กลายเป็นส่วนสำคัญในการพัฒนายาสมัยใหม่ เนื่องจากมีการคัดเลือก มีประสิทธิภาพ และปลอดภัยสูง ด้วยการพัฒนาอย่างรวดเร็วของเทคโนโลยี เช่น เปปไทด์แบบรับประทาน ยาควบคู่กับเปปไทด์ เปปไทด์แบบสองฟังก์ชัน/มัลติฟังก์ชั่น และการออกแบบเปปไทด์โดยใช้คอมพิวเตอร์และ AI แนวโน้มการประยุกต์ใช้เปปไทด์ยาจะกว้างขึ้นอีก พวกเขากำลังเติบโตจาก "จุดกึ่งกลาง" ระหว่างโมเลกุลขนาดเล็กและยาชีวโมเลกุล ไปสู่กลุ่มยาหลักที่สามารถกำหนดเป้าหมายโรคที่ดื้อต่อการรักษาได้อย่างแม่นยำ และมีข้อได้เปรียบในการรักษาโรคที่ไม่เหมือนใคร